EL MELANOMA: UN CÁNCER DURO DE PELAR
José Neptuno Rodríguez López, Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Murcia; Antonio Piñero Madrona, Profesor Titular de Cirugía, Universidad de Murcia; Juan Cabezas Herrera, Investigador Principal Grupo de Terapias Moleculares y Biomarcadores de Tumores Sólidos, Consejería de Salud de Murcia; Luis Sánchez del Campo, Profesor Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Murcia; María Fernanda Montenegro Arce, Investigadora Postdoctoral de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Murcia; Pablo Cerezuela Fuentes, Especialista en Oncología Médica. Unidad de Cáncer de piel y melanoma, Consejería de Salud de Murcia y Román Martí Díaz, Doctor en Bioquímica. Investigador postdoctoral, Universidad de Murcia – The Conversation, 03/02/2025
Cuando se aproxima poco a poco la llegada del buen tiempo, no está de más volver a recordar los riesgos que entraña la exposición directa a los rayos solares, el principal factor de riesgo para desarrollar alguna de las modalidades de cáncer de piel.
Este artículo inaugura la nueva serie Atlas actual del cáncer, donde los más reconocidos expertos sobre los distintos tipos de cáncer que existen explicarán a los lectores de The Conversation qué puede desencadenarlos, qué incidencia tienen, cómo actúan y cuáles son los últimos avances en su detección y tratamiento.
De ellos, sin duda, el más peligroso es el melanoma cutáneo, que se origina por el crecimiento incontrolado de los melanocitos, las células responsables de dar coloración a la piel y protegerla de la luz ultravioleta.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año se diagnostican más de 300.000 casos de melanoma cutáneo en todo el mundo. La incidencia ha aumentado en las últimas décadas, especialmente en países con una alta exposición al sol, como Australia y los Estados Unidos.
La detección y extirpación quirúrgica tempranas son determinantes para la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, el pronóstico empeora considerablemente tras la aparición de metástasis.
Un cáncer altamente resistente. Como señalábamos más arriba, el melanoma es la forma más agresiva de cáncer de piel y suele ser resistente a la mayoría de los tratamientos disponibles.
Un hecho que ha desconcertado tanto a los científicos básicos como a los clínicos durante décadas es que las células de melanoma adquieren simultáneamente la capacidad de escapar del sistema inmune y de evadir la acción de diversos fármacos antitumorales.
Entre ellos, aquellos que causan daño al ADN, desestabilizan los microtúbulos (estructuras en las células que actúan como “andamios” para mantener su forma, ayudar en el transporte de sustancias y participar en la división celular) o inhiben la topoisomerasa (enzima clave que ayuda a desenrollar el ADN, evitando que se enrede o se dañe).
De hecho, los pacientes con melanoma raramente experimentan respuestas completas tras la quimioterapia. El término “remisión” prácticamente no existe.
Se piensa que, en este tipo de tumor, la resistencia no se produciría como consecuencia de la adquisición de alteraciones genéticas durante o después de la terapia. Más bien, su comportamiento agresivo provendría de las características intrínsecas de sus precursores: los melanocitos.
Por ejemplo, la mayoría de las células responden a la radiación muriendo o deteniendo su ciclo celular para intentar reparar el daño en su ADN. Por contra, los melanocitos se activan para secretar melanina y proteger a las células de la epidermis. Estas características intrínsecas de supervivencia se verían aumentadas por mutaciones adquiridas durante la progresión tumoral.
Cómo potenciar la respuesta del sistema inmune. El tratamiento actual del melanoma se basa en la inmunoterapia y en la terapia dirigida a tumores que presentan mutaciones en el gen BRAF.
En España, por ejemplo, el uso de la terapia dirigida está restringido a una situación metastásica, por lo que prevalece la inmunoterapia.
En 2018, el Premio Nobel de Medicina recayó en los doctores James P. Allison y Tasuko Honjo por sus descubrimientos sobre dos importantes puntos de control inmunológico: el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y las moléculas de “muerte programada-1” (PD-1), respectivamente.
Estos puntos de control funcionan como “interruptores” del sistema inmunitario, regulando cuándo debe atacar agentes externos como virus o bacterias, y cuándo debe frenar para no dañar las células del propio cuerpo.
De esta manera, contribuyen a mantener el equilibrio y evitar que el organismo se ataque a sí mismo, pero en el caso de los tumores impiden que el cuerpo se defienda contra las células malignas.
Los hallazgos de Allison y Honjo han sido fundamentales para el desarrollo de los primeros tratamientos de inmunoterapia eficaces contra el melanoma. Consisten en inhibidores de estos puntos de control inmunológico que actúan en la interacción entre el sistema inmune y las células tumorales.
Así, Ipilimumab es un anticuerpo contra CTLA-4 que mantiene la actividad de los linfocitos T. Su acción genera respuestas duraderas y un aumento en la supervivencia de los pacientes.
Actualmente, también existen dos anticuerpos anti-PD-1 para combatir el melanoma: nivolumab y pembrolizumab. Estos anticuerpos bloquean la interacción del receptor PD-1 con sus ligandos, proteínas presentes en las células tumorales que impiden la respuesta del sistema inmunológico. Al bloquear dicha interacción, nivolumab y pembrolizumab ayudan a restablecer la respuesta antitumoral.
El futuro en el tratamiento del melanoma. Conocer las bases moleculares que gobiernan la resistencia del melanoma a los distintos tipos de intervención clínica podría dar lugar al desarrollo de nuevos enfoques.
En este sentido, nuestro grupo ha desarrollado terapias experimentales que combinan viejos fármacos, como el metotrexato, con nuevos compuestos que reducen la capacidad de metilación celular.
Adicionalmente, descubrir el mecanismo por el que las células de melanoma escapan a la respuesta inmune innata mediada por un tipo de linfocito llamado célula NK o Natural Killer también podría dar lugar a nuevas combinaciones terapéuticas.
Vacunas a la vista. El desarrollo de vacunas que ayuden al sistema inmunitario a reconocer y a eliminar de forma selectiva a las células de melanoma parece una realidad.
Por ejemplo, nuestro grupo está trabajando intensamente en el desarrollo de una terapia celular utilizando células manipuladas ex vivo, o sea, células que se extraen de un paciente, se modifican o se tratan en un laboratorio fuera del cuerpo y luego se reintroducen en el mismo paciente para ayudar a combatir la enfermedad.
Por lo tanto, hay motivos para la esperanza. La inmunoterapia en pacientes con melanoma y otros tipos de tumores tiene un futuro apasionante y está llamada a revolucionar la oncología médica del siglo XXI.
Su uso sigue mejorando los resultados de supervivencia y toxicidad incluso en pacientes metastásicos. Por esta razón, los oncólogos empiezan a vislumbrar el concepto “curación” en el tratamiento del melanoma.
Un aporte del director de la revista UNOFAR, Antonio Varas Clavel